Compte-rendu EHSF – Congrès du 10 au 12 février 2021
Nous vous vous proposons un compte-rendu de la 10ème conférence EHSF qui s’est déroulée du 10 au 12 février dernier au format virtuel.
Maladie de Verneuil pédiatriqueMaladies de Verneuil à début précoce… ou tardifMaladies de Verneuil syndromiquesTrisomie 21 et maladie de VerneuilRelation entre tabagisme et maladie de VerneuilInnovations thérapeutiques
Définition
Début avant l’âge de 18 ans (pré ou post pubertaire) mais de nombreuses définitions sont utilisées dans littérature, rendant les comparaisons entre études complexes.
Prévalence
Faible : 0,41% (augmente avec l’âge), mais probablement sous estimée, car l’âge de début rapporté dans études est souvent < 13 ans.
La prévalence plus élevée chez les filles, sauf dans une étude japonaise. Cela varie selon le statut pubertaire, puisqu’il existe une prédominance masculine en pré pubertaire, et féminine en post-pubertaire.
On note une plus grande proportion d’antécédents familiaux (36,8% à 55,6%) en cas de début pédiatrique.
Comorbidités
- Trisomie 21
La prévalence de la trisomie 21 dans des cohortes de patients atteints de maladie de Verneuil est de 1, 9 à 5%, on note alors un début plus précoce. Dans des cohortes de patients atteints de trisomie 21, la prévalence de la maladie de Verneuil varie entre 2,1 à 14,6%.
- Obésité
L’obésité est augmentée chez les patients pédiatriques atteints de maladie de Verneuil par rapport à une population contrôle. Celle-ci augmente avec l’âge.
Une étude a évalué le risque de maladie de Verneuil en fonction du poids à 7 et 13 ans. Il est augmenté en cas de surpoids à 7 et 13 ans (HR 2,61) et en cas de surpoids à 13 ans avec poids à 7 ans normal (HR 2,11).
- MICI
Dans une cohorte de patients pédiatriques atteints de maladie de Verneuil aux Etats Unis, la prévalence de la rectocolite hémorragique était de 4,7% et celle de la maladie de Crohn de 0,9%. Ces chiffres sont supérieurs à la prévalence chez adulte ( 3,3 % MICI chez les patients adultes atteints de maladie de Verneuil et , 0,41 à 0,74% en population générale).
Dans une cohorte américaine de maladies de Crohn pédiatriques, la prévalence de la maladie de Verneuil était de 1,8%.
- Psychiatriques
L’anxiété et la dépression sont augmentées par rapport à la population générale dans différentes études (à l’exception d’une étude israélienne).
F Benhadou, communication orale
Avant de débuter un traitement, il est nécessaire d’évaluer la sévérité, la douleur, l’impact sur la qualité de vie et de rechercher des comorbidités somatiques ou psychiatriques.
- Traitement médical
Il n’existe pas de recommandations pédiatriques.
Un avis d’expert (JAAD 2015 Liy Wong) propose les traitements suivants :
- Hurley 1 : antiseptiques topiques et clindamycine topique, en 2e ligne association clindamycine et peroxyde de benzoyle ou tretinoine, ou acide azelaique à 15% topiques, cyclines si >10 ans
- Hurley 2 : clindamycine orale ou association clindamycine-rifampicine ; 2e ligne dapsone ou finasteride (chez les filles)
- Hurley 3 : infliximab ou chirurgie ; 2e ligne corticothérapie générale brève, laser
- Traitements topiques
Pas d’intérêt des désinfectants
Les molécules utilisables sont :
- La clindamycine topique 2 applications/jour pour une durée de 3 mois
- L’acide azélaique à 15%
- Les corticoïdes intra lésionnels
- Antibiotiques systémiques
Les cyclines ne sont pas utilisables avant l’âge de 10 ans
L’association clindamycine et rifampicine, est utilisable à partir de l’âge de 1 mois. Une étude récente a évalué cette association chez 20 patients < 16 ans (âge moyen 15 ans) : elle rapportait une diminution de 53% du score de Sartorius avec une bonne tolérance.
- Traitement hormonal
Certains auteurs retiennent l’intérêt d’un bilan hormonal en cas de maladie de Verneuil à début pré pubertaire.
Le finasteride a été utilisé dans de petites séries. L’impact sur fertilité à long terme doit être bien évalué.
- Autres traitements systémiques
Les données sont issues de case report ou petites séries.
- Dérivés de la vitamine A
- Corticothérapie générale
- Zinc
- Disulone
- Méthotrexate
- Macrolides
- Metformine (une série a retrouvé une amélioration chez 5/16 patients pédiatriques, intérêt en cas de syndrome métabolique).
- Anti TNF
L’adalimumab a l’AMM à partir de l’âge de 12 ans dans cette indication, mais des observations ont rapporté son utilisation chez des patients plus jeunes.
Dans une série de patients pédiatriques avec une maladie inflammatoire chronique de l’intestin associée à une maladie de Verneuil, la réponse était sur le plus souvent incomplète.
- Laser
A considérer chez des patients pubères
- Toxine botulique
Des case report de son utilisation chez l’enfant ont été rapportés.
- Chirurgie
Il est difficile de faire un deroofing sous anesthésie locale chez l’ enfant, des techniques endoscopiques de traitement des fistules sous anesthésie générale ont rapporté des résultats intéressants dans une petite série.
La chirurgie sous anesthésie générale est réalisable chez l’enfant. Une étude a rapporté une rémission dans 57% des cas chez 11 enfants d’âge moyen (15,4 ans).
Auteur : D M Saunte, communication orale
Clinical features of paediatric versus adult onset hidradenitis suppurativa : results of a monocentric retrospective study
Poster EHSF 2021
Les auteurs ont voulu évaluer l’impact du début précoce (≤ 16 ans) de la maladie de Verneuil sur le phénotype. Ils ont réalisé une étude monocentrique rétrospective entre janvier 2018 et décembre 2020.
Les données de 149 patients ont été analysés (99 femmes, âge moyen 35.6ans). La maladie avait débuté pour 46 patients à un âge ≤16 ans ( soit 30.9% ; 36 femmes) avec pour 15 d’entre eux un début ≤12 ans ( 10 femmes) 6 ≤ 8 ans (4 femmes).
L’atteinte inguino-fémorale et ano-génitale était significativement plus fréquente chez les patients avec une maladie à début pédiatrique, que chez ceux ayant développé leur maladie de Verneuil à l’âge adulte. Le nombre moyen de zones anatomiques atteintes était également plus important en cas de maladie à début pédiatrique (3+-1.5 versus 2.1 +-1.1). Le recours à une biothérapie pour obtenir le contrôle de la maladie était plus fréquent chez les femmes avec une maladie à début pédiatrique, que les hommes avec une maladie à début pédiatrique ou les patient ayant développé leur maladie à l’âge adulte.
A Di Cesare, E Rosi, MT Fastame, S Senatore, F Ricceri et F Prignano
Hidradenitis Suppurativa does not always begin in youth: clinical characteristics of 16 late-onset Hidradenitis Suppurativa patients
Les auteurs ont étudié de façon rétrospective et monocentrique les patients ayant débuté leur maladie de Verneuil après l’âge de 40 ans.
Sur 600 patients suivis entre 2016 et 2020, 16 (soit 2.6%) avaient débuté leur maladie de Verneuil après 40 ans (âge moyen 44 ans). Leurs caractéristiques sont présentées dans le tableau 1.
La proportion de patients présentant un terrain personnel ou familial inflammatoire était importante (81%), de même que les co-facteurs (diabète, prise de poids…). L’absence de groupe contrôle limite cependant les conclusions de cette étude.
M. Delage, C. Pierre-Audigier, K. Jidar, A. Hovnanian, P. – H. Consigny, O. Join-Lambert, A. Nassif
Les maladies de Verneuil syndromiques peuvent être regroupées en 3 groupes, comme détaillé dans la Figure 1.
Nous n’aborderons ici que celles du groupe 3.
Figure 1 : Spectre des pathologies associées à des maladies de Verneuil syndromiques
Syndromes auto-inflammatoires
- PASH (Pyoderma Gangrenosum, Acne, Hidradenite suppurée)
- PASS (Pyoderma Gangrenosum, Acne, Hidradenite suppurée, Spondylarthrite ankylosante)
- PAPASH (Arthrite pyogénique, Pyoderma Gangrenosum, Acne, Hidradenite suppurée)
- PsAPASH (Rhumatisme psoriasique, Pyoderma Gangrenosum, Acne, Hidradenite suppurée)
- SAPHO (Synocvte, acné, pustulose, hyperostose, ostéite)
Rare, 1/10000, prédominance féminine
Age moyen diagnostic 30 à 50 ans
Manifestations cutanées :
- Acné (formes sévères comme acnée conglobata ou fulminante)
- Pustulose palmo plantaire
- Psoriasis
- Maladie de Verneuil (critère optionnel, présent dans 3% des cas)
Les dermatoses neutrophiliques (pyoderma gangrenosum, syndrome de Sweet, psoriasis pustuleux palmo-plantaire,maladie de Behcet, maladie de Verneuil) sont les manifestations cutanées des syndromes auto-inflammatoires.
Ces syndromes auto-inflammatoires sont liées à un défaut de l’immunité innée, en particulier de NLRP3 ( inflammasome), de la pyrine….
Le phénotype des syndromes auto-inflammatoires comprend des manifestations cutanées et ostéo-articulaires. Leur chronologie est la suivante : acné congobata, maladie de Verneuil, manifestations ostéo-articulaires (15 ans après le début des symptômes), puis pyoderma gangrenosum (jusqu’à 20 ans après le début symptômes)
Les manifestations ostéoarticulaires comportent arthrite pyogénique, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique
Génétique (Figure 2)
On voit que des mutations différentes dans des mêmes gênes (PSTPIP1, NCSTN…) sont retrouvées dans des syndromes auto-inflammatoires proches.
Figure 2. Génétique des maladies des Verneuil syndromiques
Les antibiotiques sont peu ou pas efficaces (67% peu ou pas de réponse), de même que les rétinoïdes (absence d’efficacité dans 80% des cas) dans ces maladies de Verneuil syndromiques.
Les immunosuppresseurs classiques peuvent être utilisés.
Les anti TNF sont classiquement utilisés mais la maladie de Verneuil est l’une des manifestations les plus résistante. De même mes anti IL1 ne sont pas toujours efficaces
Poster, EHSF 2021
L’association d’une maladie de Verneuil avec une trisomie 21 est connue dans la littérature mais sa prévalence est inconnue et l’association mal comprise.
Les auteurs ont voulu évaluer cette prévalence dans la littérature (OVID MEdline, PubMed, Cochrane…). Cinq études ont été retenues, cumulant 4893 patients.
L’incidence de la trisomie chez les patients atteints de maladie de Verneuil était de 1.6%. La répartition des lésions de maladie de Verneuil chez les patients atteints de trisomie 21 était différentes avec une plus forte probabilité d’atteinte de fesses et de la région inguino-pubienne. L’âge de début de la maladie de Verneuil était plus précoce. Les résultats sont présentés dans le tableau 1.
L’hypothèse physiopathologique du lien entre ces deux pathologies implique une augmentation de l’expression de la protéine précurseur de l’amyloïde, responsable d’un signal NOTCH déficient. Ceci stimule l’adhésion, la migration et la prolifération kératinocytaire pouvant être mécanisme de l’occlusion folliculaire. Une théorie alternative est que l’état pro-inflammatoire et le niveau plus élevé de TNF alpha retrouvés chez les patients atteints de trisomie 21 expliquer cette association.
SA Der Sarkissian, KJ Wark, G Cains, FW Frew et J Woords
Dose response relationship betwenn tobacco et HS
Un tabagisme est retrouvé chez 80% des patients avec une maladie de Verneuil. Des corrélations entre tabagisme et sévérité de la maladie, tabagisme et nécessité d’une escalade thérapeutique ont été rapportées. Il n’est pas encore clairement établi si le tabagisme est un facteur déclenchant ou associé à la maladie de Verneuil.
Les auteurs ont mené une analyse rétrospective sur une cohorte monocentrique de patients atteints de maladie de Verneuil (1/2006 à 12/2020). Ils ont analysé 3 groupes en fonction du statut du tabagisme à la première consultation (tabagisme actif, sevré, absence de tabagisme).
1085 femmes et 639 hommes, d’âge moyen 32,2 ans étaient inclus, dont 22,7% avaient des familiaux de maladie de Verneuil. Leur maladie était au stade Hurley 1 (52%), II (37%) , III (11%) . 18,3% étaient non-fumeurs 18,3%, 10,7% ancien fumeurs et 71% fumeurs actifs.
La proportion de fumeurs était plus élevée chez les hommes que chez les femmes, et largement supérieure à celle de la population générale en France.
Résultats :
- Le tabagisme était lié à une qualité de vie altérée et à des poussées de maladie de Verneuil plus douloureuses
- Le plus tôt le tabagisme était débuté, le plus tôt survenait la maladie de Verneuil
- Plus la consommation de tabac était importante, plus le risque d’être Hurley 3 était élevé
- Plus le tabagisme était important, plus il y avait de risque d’avoir un nombre élevé de sites atteints, surtout chez les femmes
Axel Villani, communication orale
Anti IL 1 alpha et anti IL1 alpha récepteur
- Anakinra
Une étude randomisée en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, comparant l’anakinra (n=10)100mg/jour au placebo (n=10) , puis suivi jusqu’à la semaine 24.
La figure 1 illustre l’évolution du HiSCR dans le temps.
Figure 1 : Evolution du HiSCR au cours du temps
- Bermekimab
Le bermekimab, un autre anti IL1 alpha a été évalué chez des patients avec une maladie de Verneuil en échec aux anti TNF ou ne souhaitant pas étre traités apr adalimumab. Il s’agissait d’un essai contrôlé randomisé de 12 semaines comparant le bermekimab (MABp 7.5mg/kg tous les 15 jorus (n=10)) et un placebo (n= 10).
Les patients étaient Hurley III en majorité, le PGA moyen était de 4.6. La figure 2 illustre l’objectif principal, el HiSCR à la semaine12.
Figure 2 : Critère principal d’évaluation : HiSCR à la semaine 12
Les patients qui recevaient le placebo, ont pu être inclus dans une étude en ouverte t recevoir le bermekimab. Parmi eux, 8 atteignaient le HiSCR après 12 semaines de traitement.
Une étude de phase 2 en ouvert évaluant le bermekimab (400mg/semaine par voie sous cutanée) pendant 12 semaines a inclus 24 patients en échec des anti TNF et 18 naïfs d’anti TNF.
Le HiSCR était atteint dans 60% dans chaque groupe ) à la semaine 12.
L’inhibition de l’IL1 semble donc une voie promettrice pour la prise en charge de la maladie de Verneuil.
Figure 1 : Evolution du HiSCR au cours du temps
Figure 2 : Critère principal d’évaluation : HiSCR à la semaine 12
E Giamarellos-Bourboulis, communication orale
Figure 3 : Taux de HiSCR et de réduction du nombre de nodules inflammatoires (AN) jusqu’à la semaine 24
Anti IL 17
Dans la maladie de Verneuil une signature IL 17 avce dysrégulation de la voie TH 17 a été démontrée.
- Secukinumab
Le secukinumab (300mg) a montré son efficacité dans des cases report où les autres biothérapies étaient en échec.
Une étude en ouvert (Casseres et al.) a évalué chez 20 patients l’efficacité du secukinumab. Les résultats en etrmes de HiSCR et du nombre de nodules inflammatoires sont présentés dans la figure 3.
- Brodalumab
Le brodalumab a un mode d’action particulier au sein de la classe des anti IL17 puisqu’il s’agit d’un anti IL17 récepteur.
Frew et al ont mené une étude en ouvert évaluant l’effcaicité du brodalumab ( à la posologie du psoriasis , soit 210 mg SC semaine 0,1, 2 puis toutes les2 semaines jusqu’à la semaine 24).
100% des patients atteignaient le HiSCR à la semaine 12 avec une amélioration significative des scores de douleur, prurit, qualité de vie et dépression. La figure 4 illustre le taux de réponse au cours du temps.
Figure 4 : taux de réponse HiSCR (réponse 50%), et réponses 75 et 100% jusqu’à la semaine 24
- CJM112
Des résultats ont été publiés avec ce nouvel anti Il 17, ils sont peu convaincants avec une porportion de patients atteignant une réponse HS PGA de 32.3% dans le groupe traitement versus 12.5% dans le groupe placebo à la semaine 16.
- Bimekizumab
Unessai de phase 2 randomisé comparant bimékizumab (n=46) versus placebo (n=22) et adalimumab (n=22) a été mené.
La figure 5 illustre la réponse HiSCR 50. Le bimekizumab était supérieur au placebo pour le HiSCR 50 à la semaine 12. La figure 6 illustre la réponse HiSCR 75 et 90, avec le bimekizumab supérieur au placebo et à l’adalimumab pour ces critères dévaluation.
Aucune différence n’était notée dans le profil de tolérance du bimekizumab, en comparaison à celle des essais pour le psoriasis, le rhumatisme psoriasique ou la spondylarthrite ankylosante.
Les anti IL 17 sont les molécules dont le développement est le plus avancé dans la maladie de Verneuil, avec un niveau d’eeficaicté prometteur en aprticulier pour le bimekizumab. Des essais de phase III sont en cours pour le secukinumab et le bimekizumab.
E Prens, communication orale
IL 23/IL 36
Les données concernant ces cibles thérapeutiques sont limitées, principalement issues de données observationnelles. Les donénes ex vivo sont rares.
Inhibition de l’IL 23
- Ustekinumab
Différents case report ont retrouvé des réponses complètes ou partielles chez des patients traités pour leur maladie de Verneuil (et présentant le plus souvent également un psoriasis, un rhumatisme inflammatoire ou une maladie de Crohn).
Des résultats prometteurs ont été retrouvé dans un essai en ouvert sur 17 patients.
- Guselkumab
Un case report chez une patiente présentant un psoriasis et une maladie de Verneuil a été rapporté avce un bon résultat.
- Risankizumab
Un case report avce un bon résultat chez une patiente en échec des anti TNF.
- Inhibition de l’IL 36
L’IL 36 est une cytokine faisant partie de la famille de l’IL 1. Elle est particulièrement importante dans le psoriasis pustuleux généralisée et palmoplantaire mais a également été retrouvée à des taux augmentés dans la peau de patients atteints de maladie de Verneuil et d’acné.
G Jemec, communication orale
JAK inhibiteurs
- Rôle de la voie JAK dans la maladie de Verneuil :
Différentes cytokines dont les récepteurs sont associés à JAK1, 2, 3 ou TYK 2 sont impliquées dans la physiopathologie de la maladie de Verneuil ( IFN de type I, IL6, G CSF, Il 1, voie TH17). Par ailleurs JAK2 joue un rôle dans l’érythropoiese, et il a été démontré que les patients atteints de maladie de Verneuil ont une carence martiale.
Un case report avec le tofacitinib a été rapporté . Cependant le mécanisme d’action des JAK inhibiteurs dans la maladie de Verneuil reste insuffisament compris.
Les résultats d’un essai de phase 2 évaluant l’inhibiteur de JAK 1 INCB054707 chez les patients avec une maladie de Verneuil modérée à sévère ont été présentés par A Alavi.
J Frew, communication orale
S100A, IRAK, CXCR
La figure 7 illustre le rôle de ces molécules dans la physiopathologie de la maladie de Verneuil.
S100A est un peptide anti-microbien, impliqué dans la pathogénèse du psoriasis (l’Il 17A augmente leur expression) mais également de la dermatite atopique. Les protéines S100 sont également exoprimées dans les plaies et ulcérations cutanées. Les peptides anti microbiens sont augmentés dans la peau lésionnelle de maladie de Verneuil, et contribuent à l’activation de l’inflammasome entrainant une auto-inflammation.
- CXC chimiokines
Les chimiokines CXCR et CXCL augmentent l’influx des neutrophiles, des cellules dendrittiques ainsi que des cellules mémoires B et T dans les lésions de maladie de Verneuil, amplifiant ainsi l’inflammation. Leur expression est augmentée par l’IL 17A.
IRAK (IL 1 receptor associated kinases)
Il s’agit d’une famille de kinases à l’intersection entre les des Toll like recepteurs et les récepteursde l’IL1, qui sont des effecteurs de la réposne immunitaire innée.
Uen activité élevée d’IRAK 4 a été mise en évidence dans des pathologies inflammatoires et immunitaires comme les rhumatismes inflammatyoires, l’atherosclérose, le lupus érythémateux systémique, le psoriasis….
Des traitemenst ciblant IRAK4 sont en cours de développement (phases 1 ou 2) pour différentes pathologies dont la maladie de Verneuil.
A Marzano, communication orale
Complément : C5a/C5aR
La figure 8 illustre le rôle du compélment dans la physiopathologie de la maladie de Verneuill.
Différentes molécules ciblant le C5a sont en cours d’évaluation dans la maladie de Verneuil.
IFX 1 est un anticorps anti C5a administré par voie intraveineuse. Les résultats en termes de HISCR dans un essai de pahse 2 sont présentés dans la Figure 9. On notera que ceux-ci sont globalement comparables au placebo.
L’avacopan, un inhibiteur oral du C5aR a été évalué dans la maladie de Verneuil avec des résultats plus encourageants pour les patients au stade Hurley III.
Une communication orale de KR van STRAALEN, lors de cette édition 2021 de l’EHSF n’a aps retrouvé d’argument pour une activation systémique du complément terminal dans la maladie de Verneuil, pouvant expliquer les effets limités des traitements visant le C5a.
C Sayed, communication orale
Résultats d’un essai de phase 2 évaluant l’inhibiteur de JAK 1 INCB054707 chez les patients avec une maladie de Verneuil modérée à sévère.
Le design de cette étude est représenté dans la figure 10
Le critère d’évaluation principal était la tolérance, les critères secondaires le HiSCR, le nombre de nodules inflammatoires, la qualité de vie, la douleur.
Les critères d’inclusion était un âge entre 18 et 75 ans, une maladie de Verneuil Hurley II ou III sur au moins deux zones anatomiques, évoluant depuis plus de 6 mois, avec un nombre de lésions inflammatoires ≥3 mais < de 20 fistules drainantes.
Les caractéristiques des 35 patients étaient comparables dans les groupes placebo, INCB054707 30, 60 et 90 mg ; à l’exception de l’IMC qui était de 42 pour les groupes 30 et 60 mg, alors qu’il était de 32 pour les groupes placebo et 90 mg et de la valeur moyenne des plaquettes (à 260 000/mm3 dans le groupe 90 mg alors qu’il était entre 305 000 et 362 000/mm3 dans les autres groupes ). Le nombre moyen de lésion inflammatoires était compris entre 11 et 17 selon les groupes, les patients étaient majoritairement au stade Hurley II.
Entre 67 et 89% des patients des groupes traitements et 44% de ceux du groupe placebo rapportaient des effets secondaires, principalement asthénie, céphalées, folliculite et nasopharyngites. Quatre cas de thrombopénie sans signe hémorragique étaient rapportés dans le groupe 90 mg, nécessitant une interruption de traitement ayant duré jusqu’à deux semaines avec normalisation du chiffre plaquettaire et reprise du traitement dans tous les cas. Aucun evènement secondaire sévère n’était rapporté.
La figure 11 illustre le taux de patients atteignant le HiSCR et l’évolution du nombre de lésions inflammatoires dans le temps. La figure 12 illustre l’évolution de la qualité de vie et de la douleur au cours du temps.
L’analyse des biomarqueurs a mis en évidence une réponse dose dépendante sur la modulation des marqueurs inflammatoires.
INCB054707 a été correctement toléré et a démontré une efficacité préliminaire chez les patients atteints de maladie de Verneuil modérée à sévère. Celle-ci était statistiquement supérieure au placebo en termes de HiSCR pour la dose de 90 mg, et une amélioration dose dépendante du nombre de lésions inflammatoires et des scores de qualité de vie et de douelurs étaient constatés.
A Alavi, communication orale
Auteurs : Dr Anne-Claire Fougerousse, Dermatologue, praticien hospitalier Hôpital Bégin Saint Mandé (94) et Dr Pierre-André Becherel, dermatologue à l’hôpital privé d’Antony (92)
